抗生とは？
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抗生物質（こうせいぶっしつ antibiotics）は、微生物が産生し、ほかの微生物の増殖を抑制する物質の総称である。ただしディフェンシンのようにヒトが産生するものも存在する。 antibioticsの語は1941年にセルマン・ワクスマンが定義した「微生物によってつくられ、微生物の発育を阻止する物質」が原義である。 フレミングが最初に発見した抗生物質であるペニシリンはアオカビが産生する。初期の抗生物質は抗菌性（antibacterial）を示すものが殆どである。 一方、抗生物質が化学療法にもたらした貢献は革新的であり抗生物質は抗菌剤の代名詞ともなった。その後、化学療法が扱う抗真菌、抗ウイルス、抗腫瘍の領域においても、真菌類や放線菌類などの産生する天然物が探求されていった。その結果、抗腫瘍性抗生物質のように必ずしも微生物ではないウイルスや悪性新生物の化学療法剤も抗生物質に含まれる様になった。 また天然物を化学的に修飾しその作用の増強や性質の改良が研究され、それら修飾された薬剤も抗生物質とよばれるようになった。したがって、今日では「微生物の産生物に由来する化学療法剤」が広義には抗生物質と呼ばれている。言い換えると、抗生物質は微生物の産生物に由来する抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤そして抗腫瘍剤であり、その大半が抗菌剤である。 なお、ピリドンカルボン酸系(キノロン系、ニューキノロン系)やサルファ剤など、完全に人工的に合成された抗菌性物質も一般的には｢抗生物質｣と呼ばれるが、厳密にはこれは誤りで｢合成抗菌薬｣と呼ぶのが正しい。抗菌性の抗生物質、合成抗菌薬をあわせて、広義の｢抗菌薬｣と呼ぶ。 抗生物質を含む抗菌剤は、細菌が増殖するのに必要な代謝経路に作用することで細菌にのみ選択的に毒性を示す（人体への毒性はそれに比べはるかに小さい）化学物質である。アルコール、ポビドンヨードなどのように、単に化学的な作用で細菌を死滅させる殺菌剤、消毒薬とは区別される。 細菌性の肺炎や気管支炎、中耳炎、敗血症など感染症の治療に用いられる。人類の最大の脅威であった細菌感染を克服し、平均寿命を大幅に伸ばすこととなった大発明であった。[1]しかし、感染症との戦いは終わったわけではなく、治療法の開発されていない新興感染症、抗生物質の効力が薄くなるなどした再興感染症などが問題となっている。 抗生物質を濫用すると、抗生物質を分解したり無毒化してしまう因子を獲得した細菌（耐性菌）の発現・拡散を助長する危険性がある。実際、抗生物質を多用する大病院などの医療現場を中心に、多くの抗生物質に耐性を示す多剤耐性菌、とりわけメチシリンが効かないメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus:MRSA)による院内感染が問題となっている。さらに、MRSAに対しても効果があるとされた薬剤・バンコマイシンでさえ効果のないバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、バンコマイシン耐性ブドウ球菌(VRSA)などが報告されるようになった。 主に開業医では、風邪の患者に対して抗生物質が処方されることがあるが、風邪はウィルスによるものが多い。したがって多くの場合、抗菌剤である抗生物質は治療効果がない、細菌感染による肺炎などの合併症の予防に効果があるとの根拠もないとして、日本呼吸器学会は風邪への安易な抗生物質処方を控えるべき旨のガイドラインを発表した(抗菌薬の適正使用)。抗生物質を必要なときにだけ利用することは、「どんな薬剤も効かない、治療の術が全くない感染症」の出現を一日でも遅らせるためには賢明と言えよう。 ピペラシリン／タゾバクタム (PIPC/TAZ)…商品名 タゾシン、2007年現在、世界で最も売れている注射抗生剤。 オキサゾリジノン系…これも完全に人工的に合成された全く新しい系統の抗菌薬、あるいは合成抗菌薬というべきもの。通常、広義の抗生物質に含まれるが、厳密には抗生物質ではない。 殺菌性とは菌を殺してしまう作用をもつこと、静菌性とは菌を殺してはいないが、分裂して増殖することを抑える。一般に細胞壁に作用するものは殺菌性であることが多く、蛋白合成に作用するものは静菌性である。殺菌性、静菌性はターゲットとなる細菌によって異なる。例えば、βラクタム剤、アンピシリンは腸球菌には静菌的に働く。静菌性でも、細菌を免疫細胞が破壊するのでin vivoでは問題ない。一般に、抗菌薬の選択において殺菌性か静菌性かを気にする必要はない。感染性心内膜炎、好中球減少時の発熱、髄膜炎などが殺菌性の抗菌薬を必須とする数少ない例外である。 MIC（最小阻止濃度）とはディスク法で測定される増殖しなくなる濃度で静菌能力を示す。MBC（最小殺菌濃度）とはディスク法で測定する99.9％かそれ以上の細菌を24時間以内に殺すことができる濃度であり殺菌能力を示す。 一般的に殺菌性抗菌薬のMICとMBCには大きな差はない。もし殺菌性の抗菌薬の血中濃度がMICより高い場合、この抗菌薬は殆どの菌に対して殺菌的に作用するであろうということが経験的にいえる（MICを超えるとMBCも超えるから）。静菌的抗菌薬にせよ、殺菌的抗菌薬にせよ、その効果を充分に発揮するには抗菌薬の濃度が感染部位でMIC以上になっていることが大切である。 注意点としてMICそのものの数値の大小を異なる抗菌薬の効果の比較に用いてはならない。一般にMICが低ければ低いほど効果があると考えられる。しかしPKも考えないと誤った結論を導いてしまう。MICが小さくても髄液に移行しない抗菌薬、感受性OKは治療には使えない。また、濃度依存性の抗菌薬ならともかく、時間依存性の抗菌薬なら4MIC位の血中濃度を保っていれば、効果は変わらない。 トレランスとはMICとMBCが乖離している状態である。MBCがMICよりも遥かに高くなってしまう状態。感受性検査では感受性ありとなってしまう（MICしか調べないため）。連用で起こりやすい。何故、生じるかというメカニズムは不明であるが、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎で感受性のある抗菌薬を選んだにも拘わらず、治療効果がない場合は考えるべき状態である。 大量のペニシリン投与をおこなうと逆に薬効がおちることがある。MICを遥かにこえる濃度のペニシリン投与は細菌の分裂を止めてしまうため、分裂時に効果が高いペニシリンの薬効はおちてしまうと考えられている。 抗菌薬がMIC以下の濃度になっても臨床効果を持つ効果のこと。蛋白合成阻害や核酸合成阻害の抗菌薬ではこの時間が非常に長い。抗菌効果はMIC以上の場合よりも小さいと考えられている。 タイムキリングカーブとは実験室である菌の量に様々な濃度の抗菌薬を投与して、それが時間と共にどのように細菌を殺していくかプロットしていく。X軸は時間でY軸は菌の量である。タイムキリングカーブの傾斜が左上から右下に移っていく線が見られた場合、その濃度の抗菌薬は効果があると考えてよい。傾斜が急であればあるほど菌を早く殺していることを意味し、抗菌薬の効果はより高いということになる。静菌的抗菌薬ではタイムキリングカーブが横に一直線である。抗菌薬の蛋白結合は薬理学的には重要な項目であるが、臨床現場ではそれほど考慮する事項ではない。例えば、重症感染症では低蛋白血症を伴ったり、感染症でグロブリンが増加したりするが薬効に影響は感じられない。 容量依存の薬物は抗菌薬の血中濃度を上げれば上げるほど菌を殺す効果は高まる。タイムキリングカーブは濃度が高まるたびにカーブが急になる。時間依存の薬物は一定濃度に達するとタイムキリングカーブが殆ど変化しなくなる。時間依存では一定濃度（大体4MICといわれる）を越える時間がどれだけ長いかにより効果がきまる。用量依存では時間だけでなく、濃度の時間積分で効果が決まる。 抗菌薬が体の隅々に渡る分配の仕方をしめす。問題の菌のいるところに薬がどれくらい分布するのかをしめす。 抗菌薬は腎臓にダメージを与えることがある。腎臓のダメージは抗菌薬の投与法に影響する。抗菌薬の排出は腎臓か肝臓である。肝臓の機能と抗菌薬の投与量の調節に関してはあまり分かっていないので、肝臓排出の場合は投与量を工夫する必要は今のところない。腎臓排出に関してはクレアチニンクリアランスが指標となる。24時間尿を取りたくない時は、腎機能が安定していて、急激なクレアチニンレベルの変化がないと仮定できる時は、Cockcroft-Gaultの式で近似できる。変数はクレアチニン、年齢、体重、性別である。クレアチニンクリアランスが50なら投与量は半分、25なら投与量は四分の一という線形近似で充分である。腎・肝排出では各論で考える。高齢者では忘れずに考えるべきである。 これは呼吸器感染症では喀痰のグラム染色や尿中肺炎球菌抗原・レジオネラ抗原など、尿路感染症では検尿による亜硝酸、尿沈渣で行う。重篤な感染症ならば血液培養を行う。 血液培養の適応は敗血症を疑った時であり、他に適応はない。血液培養は2セット（合計4本、2本に好気性ボトルと2本の嫌気性ボトルである）である。これは部位を変えて採血をする。好気性菌ボトルと嫌気性菌ボトルがあるがこのときは針をかえない。アルコールランプも使わない。これら一連の行為はコンタミネーションかどうかの判断をするためである。 投与方法はペニシリン・セフェム系抗生物質では、経口投与なら1日3回、点滴静注なら1日2回、筋注なら1日1回が多い。(time over MICを長く維持するため) 生理食塩水または5%ブドウ糖液100ml(50ml)に溶解し、滴下する。水分が少ないので輸液療法に影響することは少ない。配合変化を避けるため、他の薬剤は混和しない。 |
[ 12] 抗生物質 - Wikipedia
[引用サイト] http://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%8A%97%E7%94%9F%E7%89%A9%E8%B3%AA
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抗菌剤には、主に以下に挙げるような分類の薬がある。それぞれ内服薬で代表的な薬剤を商品名で列挙して順次説明する。 サワシリン、パセトシン、ヤマシリン、バカシル、ビクシリン、ペントレックス、タカシリン、バラシリン、ユナシン、バイシリン、オーグメンチン、バストシリン、ペントレックス、クルペン ペニシリン系抗生物質は、後述のセフェム系抗生物質とあわせて「β−ラクタム系抗生物質」と呼ばれることもある。これは両者とも化学構造式中に「β−ラクタム環」という構造を含んでいるためで、作用機序や副作用も類似している。 作用機序としては細菌の細胞壁合成を阻害することによって細菌を殺す働きがある。細胞壁はヒトの細胞に存在しないため、細胞壁を有する細菌に対して選択的に作用することができる。また逆に細胞壁を持たないマイコプラズマなどには抗菌力を発揮しないことになる。 一連のペニシリン系抗生物質の特徴として、まず天然のペニシリンでは「酸に弱い」という欠点があり、内服では胃酸で分解されてしまうため効果を期待出来ない。さらに耐性菌の問題、つまり多くの細菌がペニシリンでは殺菌されないような機構を獲得してしまっているという問題点もある。こうした問題点を解決するために、ペニシリンの基本骨格の一部を、別の形に変える（これを置き換えという）操作によって、酸に対して安定で内服としても使用できる製剤にしたり、耐性菌に対する有効性を増すという工夫がなされ、こうした製剤を半合成ペニシリンと呼んでいる。また半合成ペニシリン製剤では、天然ペニシリンと比較して有効な菌種の範囲（抗菌スペクトルと呼ぶ）も拡大されてきている。 ケフレックス、ケフラール、セフゾン、トミロン、セフスパン、パンスポリン、バナン、セドラール、オラスポア、オラセフ、メイアクト、セフィル、セプチコール、ラリキシン セフェム系抗生物質は、抗生物質として最も使用頻度の高い薬剤である。既述のようにペニシリン系抗生物質とあわせて「β−ラクタム系抗生物質」と分類され、作用機序、副作用などは極めて似通っている。セフェム系抗生物質は Cephalospolium属というカビから産生される抗生物質のセファロスポリンから、その構造を一部置き換えた薬剤の総称で、特にペニシリンやセファロスポリン耐性菌に対して、構造上の工夫を加えることによって抗菌力を持たせ、さらにグラム陰性菌の多くまで抗菌スペクトル（有効菌種の範囲）を広げた製剤が相次いで開発されて、使用頻度が増えてきた。 エリスロシン、クラリス、クラリシッド、ルリッド、ジョサマイシン、ミオカマイシン、リカマイシン エリスロマイシンを代表とするマクロライド系抗生物質は、主にグラム陽性菌に対して抗菌力を持ち、逆にグラム陰性菌には無効の事が多いため、βラクタム系の抗生物質と比較して抗菌スペクトルが狭く、しかも耐性菌が多くなってしまっているため、抗生物質としての有用性は低くみられがちであった。ところが最近では、本来の抗菌作用とは別の作用が存在することが明らかになり、俄然注目されるようになった。 ところで、マクロライド系抗生物質で注意したい大切な事に、他の薬物との相互作用に関する注意が多いという点がある。これはエリスロマイシンを中心として、よく研究・報告されている。さらにもう一つ、マクロライド系抗生物質の一部では、上述したような抗菌力とは異なる作用機序での有用性も指摘されている。この２点について、以下に説明してみよう。 薬物代謝に作用する酵素、つまり薬物代謝酵素がいくつか知られている。その中で最も重要なものに、「チトクロムＰ450」と呼ばれる一連の薬物代謝酵素群があり、薬物代謝においては実に96％がこのチトクロムＰ450を介する代謝を受けるとの報告もあるほどである。 チトクロムＰ450（以下ＣＹＰと略す）というのは単一の酵素ではなく、幾つかのサブファミリーに分類されているが、このうち「ＣＹＰ３Ａ４」というタイプの薬物代謝酵素を、マクロライド系抗生物質が阻害することが知られている。 ところでマクロライド系抗生物質では、その構造中に炭素原子（Ｃ）による環状構造を持っているが、この環を構成する炭素の数により14〜16員環のものがある。代表的なマクロライド系抗生物質であるエリスロマイシンや、比較的新しい薬のクラリスロマイシン（商品名クラリス、クラリシッド）、ロキシスロマイシン（商品名ルリッド）が14員環構造を有しているが、これら14員環構造を持つ薬剤において、特に薬物代謝酵素阻害作用が強いとされている。 もともと、これらのマクロライド系抗生物質自体が、「ＣＹＰ３Ａ４」で代謝を受ける薬物なのだが、これらが代謝をうける際に「ＣＹＰ３Ａ４」との間で複合体を形成してしまい、なおかつその複合体形成反応が不可逆的であることから、結果としてＣＹＰ３Ａ４の作用を抑制してしまうという機序が、現在では明らかにされている。つまり、これらマクロライド系抗生物質と同じように、「ＣＹＰ３Ａ４」を介した代謝を受ける薬物の効力を増強してしまう、という事になる。 実際の例を挙げれば、睡眠薬で有名なトリアゾラム（商品名ハルシオン）でも、同じ「ＣＹＰ３Ａ４」による代謝を受ける薬物であるため、エリスロマイシンなどと併用することで、睡眠作用が増強されることが知られており、併用には注意が必要になる。同じようにエリスロマイシンと併用する場合に、薬物の作用が増強されることから併用禁忌、つまり「併用してはならない」とされている薬剤に、抗アレルギー剤であるテルフェナジン（商品名トリルダン）とアステミゾール（商品名ヒスナマール）がある。これらの薬剤と併用した場合には、薬物の作用が強く出過ぎてしまったことによる重篤な不整脈の発現が報告されており、外国では死亡例まで報告されている。他にも消化運動改善剤のシサプリド（商品名アセナリン、リサモール）という薬剤との併用で、同じような重篤な不整脈発現の報告もある。 また、マクロライド系抗生物質は肺への移行性に優れていることから、呼吸器系の感染症に用いられることが多い薬剤なので、気管支拡張剤であるテオフィリン（テオドールなど）と併用されるケースもよくある。テオフィリンは「ＣＹＰ１Ａ２」というタイプの酵素を介する薬物代謝を 受けるが、エリスロマイシンでは、このＣＹＰに対して不活性な複合体を形成し、テオフィリンの代謝を抑制することがある。また、テオフィリンの方からもエリスロマイシンの血中濃度を低下させることがあるとの報告もある。このため注意が必要な併用パターンとなるが、実際の処方では、これらの薬剤を併用する場合にはテオフィリンの投与量を減らす事が多い。しかしながらテオフィリンは薬剤の有効性を発揮する投与量と、中毒症状を発現してしまう投与量との差（これを安全域と呼ぶ）が小さい、つまり微妙な投与量の管理が必要な薬剤でもあるため、投与量を減らしたといっても、依然として注意が必要となることに変わりはない。 なお、ここで取り上げた薬剤の他にも、マクロライド系抗生物質との間で相互作用を起こすことが報告されている。 マクロライド系抗生物質では本来の抗菌作用では説明できないような効果をもたらす事が、最近になってわかってきた。そのきっかけとなったのが、びまん性汎細気管支炎に対するエリスロマ びまん性汎細気管支炎というのは、その名の示すとおり細気管支の部位、つまり気管支が枝分かれして肺胞に至る直前の細い気管支の部位に、広範囲にわたる炎症をきたしてしまう疾患で、グラム陰性菌である緑膿菌を持続排菌し、また日本人に多い疾患であることが知られている。エリスロマイシンの有効性が発見されるまでは、非常に難治性の呼吸器疾患に数えられ、５年生存率はわずかに38％という報告もあるほどであった。 ところが都立駒込病院の工藤医師らが1984年に、びまん性汎細気管支炎に対するエリスロマイシンの少量長期投与の有効性を発表して以来、俄然注目を集めるようになった。もともとエリスロマイシンは緑膿菌に対して有効性を持たない薬であり、なおかつ抗菌力を発揮する通常の投与量より少ない投与量でのこの作用は、エリスロマイシンの抗菌作用とは別の、これまで知られていない作用であることが容易に推定される。以後、エリスロマイシンの未知の作用についての研究が盛んに行われるようになり、これまでに抗炎症作用や細菌のバイオフィルム（Biofilm）に対する作用が報告されてきているが、現在までのところでは決め手となる作用機序は確立されていない。ちなみにバイオフィルムというのは、自然界において細菌が付着する際に、菌体周辺にグライコカリックスと呼ばれる多糖体を産生して、これを介して隣接した菌が付着物質の表面に互いに凝集し、薄い菌の層を作っているような状態を指す。エリスロマイシンが、このバイオフィルムを破壊する作用があるとの報告がなされてきている。 また、びまん性汎細気管支炎とは別の方面で、慢性副鼻腔炎や中耳炎などに対するエリスロマイシン少量投与での有効性も報告されるようになってきている。なお、マクロライド系抗生物質の中ではこうした作用を示すのは、エリスロマイシンを代表とする14員環構造を持つ薬剤とされており、他の15〜16員環構造のマクロライド剤では、この作用は期待出来ないようである。 現在では、既にこの作用は治療に応用されてきており、大人でも耳鼻科などで「小児用クラリシッド」や「クラリス小児用」の錠剤、あるいは通常の用量より少ないエリスロマイシンが処方されることがある。これは決して「間違い」ではなく、上記のような作用を期待しての処方ということになる。 ミノマイシン、ビブラマイシン、ヒドラマイシン、レダマイシン テトラサイクリン系の抗生物質の特徴は、広い範囲の菌種に対して抗菌作用を示すことにある。 テトラサイクリン系抗生物質では、βラクタム系のような細胞壁の合成過程を阻害するわけではないので、細胞壁を持たない微生物に対しても抗菌力を発揮するほか、マクロライド系抗生物質と違って、グラム陽性菌のみならずグラム陰性菌に対しても効果を示し、他にマイコプラズマ、リケッチア、クラミジアに対しても有効である。 ところが、このように幅広い抗菌スペクトルを持つというメリットがある反面、問題点も幾つかある。副作用の面から、まず消化管に対する刺激作用があり、具体的な症状としては悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛、下痢などがあらわれることがある。このうち下痢については、ペニシリン系抗生物質でも起こりうる偽膜性大腸炎を起こしている可能性もあるので、激しい下痢症状があらわれるようであれば、速やかに薬剤の投与を中止する必要がある。偽膜性大腸炎は腸内の常在菌が抗生物質によって殺されることで、抗生物質に感受性のない Clostridium difficile という菌が増殖してしまった結果で起こる疾患であり、特にテトラサイクリン系のような広域スペクトルを持った抗生物質では、これと同じような機序で起こる「菌交代症」にも注意を要する。つまり、抗生物質に対して感受性の菌が幅広く殺菌されてしまった結果として、普段は増殖できなかった弱毒菌や真菌などが増殖できる環境が出来てしまい、新たな感染症を誘発してしまうというわけである。 ホスホマイシン系などと言っても、実際には「ホスホマイシン」しか薬はない。ホスホマイシンは抗生物質としては極めて簡単な構造式であり、その事もこの薬剤の特徴と関係がある。というのは、「抗原性が少ない」という点であるが、通常私たちの体で抗原性を発揮する物質は、ある程度以上の大きさが必要である。一説には分子量5000以上とも言われている。したがって簡単な構造式の物質では抗原性は発揮しないわけだが、先に取り上げたペニシリン系抗生物質などでも、単独で抗原性を発揮するほどの分子量は持っていない。 では何故、抗原抗体反応によるアナフィラキシーショックなどを起こすのかという事になるが、これはタンパク質と結合することによって抗原性を発揮するわけである。一般にタンパク質は大きな分子量を持っているので、分子量5000くらいは簡単に超えてしまう。これにペニシリンなどが結合した複合体が抗原性を発揮してしまって、過敏反応を起こすということになるわけである。この論で言えばホスホマイシンもタンパク質と結合すれば抗原性を発揮することになる。ところがホスホマイシンは、「タンパク質とほとんど結合しない」という特徴も持っている。従って過敏反応という点だけをみれば、非常に安全な薬であると言える。ただし注射剤では「ショック」の報告もあるので、過信はできない。 カナマイシン等 このアミノグリコシド系抗生物質は内服で使われることは非常に少ないものである。というのは、この系列の薬は消化管からほとんど吸収されないためである。代表的なアミノグリコシド系抗生物質としてはストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシンなどが、注射剤としてよく用いられている。特に結核に対してストレプトマイシンがもたらした功績は有名である。 クラビット、タリビッド、バクシダール、トスキサシン、オゼックス、シプロキサン、スパラ、バレオン、メガロシン、フルマーク、ロメバクト ニューキノロン系抗菌剤というのは、ニューという言葉がついていることからもわかるように、もとはキノロン系抗菌剤（ピリドンカルボン酸系抗菌剤）と呼ばれる薬剤から生まれてきたものである。この系列の薬剤は、「抗生物質」つまり微生物が作る物質ではなく、化学的に合成さ れる薬剤になる。この系列の古い薬剤、すなわち「ニュー」のつかないキノロン剤の代表的なものに、ナリジクス酸という薬があるが、この薬剤ではもっぱら尿路感染症など一部の限定された用途としてしか用いられてこなかった。ところがこのキノロンの構造に、フッ素（Ｆ）を導入することによって幅広い抗菌スペクトルを持たせることができることが発見され、以後フッ素を導入したキノロン剤を「ニューキノロン剤」と呼ぶようになったわけである。しかしニューキノロン剤の最初の薬が発売されて既に１０年以上過ぎている現在では、「ニュー」という言葉をいつまでも付けているのはおかしいわけである。そこで最近では単に「キノロン剤」と呼んだり、「フルオロキノロン剤」などと呼ぶこともある。 フルオロキノロン系の薬剤は、当初は抗菌スペクトルが広いことに加えて安全性も高いとされ、非常によく使われていたが、徐々に副作用の報告も続き、最近は少し使われる機会も減ってきた感もある。またそれと同時に改良も加えられてきた。例えばフルオロキノロン抗菌剤と非ステロイド性鎮痛消炎剤を併用投与した場合に、中枢神経系の副作用として痙攣を起こすことが問題になったが、新しいフルオロキノロン剤では痙攣を起こしにくいものが発売されてきているようである。（依然として併用注意であることは変わらないのだが…）。 |
[ 13] 抗生物質
[引用サイト] http://www.fujita-hu.ac.jp/HOSPITAL4/iinkai/kansen/koukinzai.html
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…みなさんはA君と同じような疑問をもったことはありませんか？え、無い？うーんそうですか…ちなみに私はあるんです。 「薬」は誰もが日常的に触れる最も身近な化学製品です。それがある日突然に、「ものすごく危険だ！」となったらどうなるでしょう？とっても怖いですね・・・(狂牛病騒動などが好例では無いでしょうか)。日頃飲んでいる抗生物質は医薬品の一種ですが、それは実際のところどのようなものなのでしょうか？ このコラムでは「抗生物質」について、最新事情も含め簡単に述べてみたいと思います。 抗生物質(antibiotics)とは、「微生物が産生する物質のうち、他の微生物の発育を阻害する化学物質」と定義されます。今日ではそれらに化学変換・修飾をほどこしたものも定義に含まれています。最近では合成技術の発達により、抗菌力を持った化合物を人工合成することが可能となりました。これらは上の定義からはずれるため抗菌剤と呼ばれることがあります。このコラムでは人工的なものも含めて抗生物質と呼ぶことにします。 世界で最初に抗生物質が発見されたのは1929年のことです。A.Flemingによって青カビから単離されたペニシリン(Penicillin)が最初です。この発見を契機としてさまざまな抗生物質が探索・合成されるに至りました。 抗生物質がもっとも威力を発揮するのは感染症に対してです。昔は現在ほど医学が発達しておらず、赤痢・結核・コレラなどに代表される感染症は脅威とされてきました。特に結核は日本においても非常に猛威をふるっており、20世紀前半では死因のかなりの割合を占めていました(下図)。 しかしながら1950年頃を境に結核による死亡率は激減します。結核の特効薬と呼ばれる抗生物質ストレプトマイシン(Streptomycin)が開発されたことによります。これにより、今まで不治の病とされていた結核はそれほど怖い病気ではなくなりました。抗生物質が人類に多大に貢献した一例です。 その後もテトラサイクリン(tetracycline)などに代表される優れた抗生物質が発見・開発され、今日では感染症で死亡する人はかなり少なくなっています。(代わりに死亡率上位に台頭してきたのがガン・成人病に代表される慢性疾患です。) 抗生物質は医薬品の中でも、化学療法剤というものに分類されます。化学療法(chemotherapy)とは「化学物質を用いて病原となる寄生生物もしくは悪性腫瘍物を宿主の生体内で発育阻害・死滅させる治療法」です。抗ガン剤なども化学療法剤の一種となります。 化学療法を行う上で問題となってくるのは、用いる化学物質が人体に対しどれだけ影響を及ぼすかということ、すなわち副作用の強度です。このことを表すキーワードが「選択毒性(selective toxicity)」です。選択毒性とは、化合物が宿主には毒作用を及ぼさず、寄生異物にだけ選択的に毒作用を及ぼす性質です。 例えば異物が細菌である場合を考えてみます。細菌細胞とヒトの細胞ではメカニズム・構造に差があります。細菌が生存していくうえで必要な生化学的機構・構造はかならずしも人間には必要とされません。逆も言えます。ということは、人間には存在しない、細菌に特有の構造・生体機構を阻害する物質であれば、人間には影響を与えず細菌だけを攻撃することができるわけです。つまり、選択毒性が高い化学療法剤であれば、副作用は少なくなります。人間にとってはこの上なく都合のいい性質といえます。 抗生物質は、この選択毒性の理念が基本になっているため、現在用いられているものは、かなり副作用の少ないものになっています。各物質の詳しいメカニズムなどは後で述べますが、たとえばペニシリンの選択毒性はほぼ完璧であるといわれています。 風邪の際に処方される抗生物質は、風邪のウィルス自体には効果がありません。ウィルスと細菌では構造が全く異なるためです。抗生物質は、風邪による免疫力の低下がもとで発生する感染症の予防目的で、処方されるのが通常です。（余談ですが、風邪ウィルスに対する特効薬は未だ発見されておらず、見つけるとノーベル賞間違いなし、とまで言われています。） 抗生物質は大きく分けて、殺菌剤と静菌剤に大別されます。前者は菌を直接死滅させる物質ですが、後者は菌の発育を抑制する物質で、薬が無くなると菌は再度増殖を始めてしまうところが前者と異なります。その他、基本骨格や作用機序などに基づき以下のような分類がなされています。 それでは、実際に用いられている抗生物質にはどんなものがあるのでしょうか？相当な数の抗生物質がこれまでに開発されていますが、以下では比較的良く知られたものを解説することにします。 A.Flemingによって青カビの一種Penicillium属から単離された抗生物質です。この化合物は特徴的なβラクタム環と呼ばれる4員環構造を持ちます。この構造を持つ抗生物質はβラクタム系抗生物質と呼ばれ、強い抗生作用をもちます。βラクタム系は現在の抗生物質の主流をなしています。 ペニシリンのβラクタムを含むL-Cys-D-Valの立体構造は、細菌の細胞壁を架橋する目的で生合成される、D-Ala-D-Alaの立体構造に酷似しています(下図)。このため、細菌内に存在するトランスペプチターゼがペニシリンとD-Ala-D-Ala構造を誤認識し、細胞壁の架橋が行われなくなります。 これにより菌の細胞壁が脆弱化し、浸透圧に耐えられなくなった菌は溶菌を起こし死滅します。ヒトの細胞にはこういった細胞壁構造が存在しないため、ペニシリンは全く作用しません。この意味で選択毒性はかなり完璧であると言えます。 また、βラクタムは高度にひずんだ環骨格であり、有機合成的観点からも興味深い構造であることから、さまざまな合成方法が探索・研究されるに至っています。J. C. Sheehanらは縮合剤DCCを用いる手法で、低収率ながらβラクタム環の合成に成功し、ペニシリンVの全合成を達成しています。 ペニシリンは副作用が極めて少なく非常に有用な薬物ですが、しばしばペニシリン・ショックと呼ばれる急性アレルギー反応を引き起こすことがあります。ペニシリン代謝物が生体内タンパクと結合してアレルゲンとなり、発症すると考えられています。 acremoniumから初めてセファロスポリンCが単離されました。βラクタム系に属し、作用機序はペニシリンとほぼ同様に、細胞壁合成阻害によって抗生作用を示します。アレルギー反応を起こしやすい点もペニシリンと似ています。ペニシリンが効かない菌(ペニシリン耐性菌)にも有効なのが特徴です。 その構造類似性に着目し、ペニシリンを原料とした合成経路もいくつか報告されています。以下はその一例で、Pummerer反応類似の環拡大反応がキープロセスとなっています。 アミノグリコシド系抗生物質は一般に、細菌の30Sリボソームに結合し、タンパク質の合成を阻害することによって抗生作用を示します。人間のリボソームは細菌のそれとは異なる構造をしているため、細菌だけに選択毒性を示します。特に結核(tuberculosis)の治療に良く用いられ、結核による死者を激減させるに至った、抗生物質のマイルストーンと呼べる存在です。 若干副作用が強く、聴神経障害や腎障害、過敏症などを引き起こすこともあります。 Streptomyces aureofaciensの産生するクロルテトラサイクリンを元として、同類抗生物質の開発が進められた結果、開発されたものです。骨格にテトラサイクリン系特有の4つの環を持つのが特徴的です。 リボソームに結合し、タンパク質合成を阻害することで静菌的抗生作用を発揮します。効果のある菌の種類が多い(抗菌スペクトルが広い)のも特徴です。しかしながら、近年では耐性菌の増加が問題となっています。 Streptomyces erythreusの産生する抗生物質。大環状ラクトンに糖が結合した構造をしており、マクロライド系と総称される群に分類されています。 主としてグラム陽性菌に有効ですが、ペニシリンやセファロスポリンでは効果のないマイコプラズマにも有効であるため、マイコプラズマ肺炎の薬として使用されます。 この薬で注意しなければならないのは薬物相互作用の問題です。エリスロマイシンは代謝酵素であるシトクロムp450(CYP3A4)を阻害するため、p450で代謝される薬物(たとえば睡眠薬のハルシオンなど)を併用すると、作用が予想よりも強く出てしまうことがあります。副作用が強い薬物と併用する場合、生命に関わることにもなりかねないので、注意して使用する必要があります。 グリコペプチド系抗生物質に分類されます。MRSA(後述)など他の抗生物質が効かない菌にも効果があるため、究極の抗生物質とも言われています。 バンコマイシンは細胞壁合成前駆体であるD-Ala-D-Ala構造と強く結合し、細胞壁の合成を阻害します。(後述の図参照) 化合物名にはなじみのない方が多いと思われますが、「シプロ」という商品名なら聞いたことがある人は多いのではないでしょうか。正式には「シプロキサン」といい、バイエル社が炭疽菌の薬として売り出し、一時期爆発的に売れた薬です。ニューキノロン系に分類されます。 DNAジャイレースという酵素を標的としてDNA合成を阻害し、さまざまな菌に効果を及ぼします。比較的新しい薬物です。 抗生物質関連で最近よくとりあげられるのが薬剤耐性菌増加問題です。昔と違い、抗生物質が効かない菌が増えてきたのです。たとえばPenicillin耐性菌はpenicillinase(β-lactamase)という酵素を産生する遺伝子を突然変異により獲得しています。これによりβラクタム環が分解され、菌内でPenicillinは失活してしまい、効果を発揮できません。 そもそもなぜ菌は抗生物質を産生するのでしょうか？Louis Pasteurの行った実験で、2種の異なる微生物を同じ培地で培養すると、一方の菌が他方の菌の産生する物質によって発育が阻止される、という現象(抗生現象)が発見されました。光合成機能を持たない菌は、培地から栄養を摂取して増殖するのですが、そこに他の菌が介入してくると当然自分の栄養が減ります。栄養分を奪い合う結果になるのです。ここで菌は抗生物質を使用し、他の菌を排除して自分の領地を確保しようとするのです。つまり抗生物質は、微生物が自分の身を保つ為に、進化の仮定で獲得した産物だと言えます。 ここで他の菌と抗生物質を置き換えて考えてみましょう。抗生物質は菌に対して抑制的に働きます。菌は自分に害を及ぼすものを克服すべく変異・進化します。つまり抗生物質を沢山使うと、それに対して抵抗性を持つように、菌は進化してゆくのです。菌のように単純な生物だと進化のスピードも速く、かなりすさまじい勢いで耐性が獲得されてゆきます。 薬剤耐性菌問題を考えるキーワードとなるのが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)です。MRSAはメチシリンをはじめとする多くの抗生物質に対して耐性を持ち、院内感染菌として知られています。この菌に有効な抗生物質はバンコマイシンだけだ、と言われてきました。 しかし後に、このバンコマイシンの効かないバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)が発見されました。VREは上述のバンコマイシンの作用機序に対して抵抗性を持っています。すなわち、細胞壁合成の前駆体D-Ala-D-Alaのかわりに、D-Ala-D-乳酸を用いるように変異しているのです。このため、バンコマイシンの前駆体との親和性が低くなり、VREは細胞壁合成プロセス阻害に対して耐性を獲得できたのです(下図)。 黄色ブドウ球菌と違い、腸球菌は人間に害を及ぼすことはありません。VRE以外にバンコマイシンの効かない菌はほとんど発見されて無いので、とりあえずは大丈夫なように思えます。しかし、ことはそんなに簡単ではありません。 �〔瑤了藩僂砲茲辰涜臑真瑤龍櫃六爐未�、わずかに存在する自然耐性菌が生き残り増殖する といった遺伝的機構によって成し遂げられます。�，歪名錣亮�然淘汰と同程度の頻度でおこると考えられますが、問題となるのは�△離廛蹈札垢任后��△離廛蹈札垢和兩�遺伝子がプラスミドDNAなどを介して、菌から菌へ伝達されることによって起こりえるということが分かってきたのです。バンコマイシン耐性遺伝子をもつ腸球菌から、耐性を持たない黄色ブドウ球菌に遺伝子の伝達が起これば、バンコマイシン耐性な黄色ブドウ球菌ができあがるというわけです。つまり特効薬のない菌になるわけで、一度感染してしまうと重大です。また、遺伝子伝達先は黄色ブドウ球菌に限らず、もっと危険な菌でも良いわけですから、これがいかに恐ろしいことかは想像に難くありません。 このように、耐性菌の脅威を克服するための抗生物質開発は、今でも継続的に行われています。以下に示すものは、最近開発・報告された次世代の抗生物質です。 対VRE抗生物質としてファルマシア社から発売されたリネゾリド(商品名ザイボックス)は、日本では2001年6月に発売開始となった新しい抗生物質です。完全化学合成で作られた薬物で、今までの抗生物質とは、構造・作用機序が大きく異なっています。現在の所VREに効くとされる薬はこれしかなく、まさに"対VRE最終兵器"と目されています。しかしながら既に耐性獲得菌の発生が確認されており、リネゾリド耐性菌が無闇に増殖しないよう、適切な利用が求められています。 メルク社の研究グループが25万個以上の天然物をスクリーニングした結果、発見された2006年現在で最も新しい抗生物質です。細菌の脂肪酸合成経路を阻害することで抗生作用を示します。この作用機序は既存のものとは全く異なり、耐性菌が非常に出現しにくい、と考えられています。 先述した結核は、近年感染者数が増加傾向にあるというデータが報告されています。このこともやはり耐性菌が一つの原因とされています。再び結核が蔓延し始めると恐ろしい事態を引き起こす事は、過去の歴史からも容易に想像できます。しかしながらストレプトマイシン以来、有効な抗結核薬の開発はほぼ行われてきておらず、現代になって新規抗結核薬の重要性が再認識され始めています。 R207910はジョンソン＆ジョンソン社がごく最近開発に成功したした、非常に強力な抗結核薬です。 結核菌のATP合成を阻害するというこれまでにないメカニズムで抗結核作用を示します。既存のリファンピシンやイソニアジドよりも活性が高く、それらとの併用も可能であるとされ、現在臨床試験に向け研究が進められています。 抗生物質の開発と耐性獲得は、いたちごっこのようなもので、いつまでもきりがありません。最近は菌の耐性獲得スピードの方が上回りつつあります。開発してもすぐ耐性菌ができて使えなくなる、という現象が実際に起きつつあります。とはいえ開発の努力を怠ったが最後、どうなるかは察するに難しくないでしょう。 自分が使う抗生物質がどんなものであるか知っていますか? 抗生物質にはどんな種類・効果があ るか、また耐性菌との戦いや、話題の病気・感染症に効くクスリまでを網羅。抗生物質のすべてがわかる本。 世界最初の抗生物質、ペニシリンの発見者として有名。その業績にて1945年にノーベル医学・生理学賞を受賞している。 四員環構造を持つ環状アミド。ひずんだ構造をしているため、容易に開環反応を起こす不安定な官能基。合成するには一工夫必要となる。 中性条件下でアミド・エステル縮合反応を起こすための試薬。ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などがその代表例である。 Selman Abraham Waksman。アメリカの微生物学者。ストレプトマイシン発見の功績により1952年のノーベル医学・生理学賞受賞。 細胞壁を欠いた真正細菌。細胞の形状に可塑性を持つのが特徴。ヒトにおいてはマイコプラズマ肺炎の原因となる。 モノオキシゲナーゼ(酸素添加酵素)の一種。活性部位にヘムをもち、ヒトの肝臓などにおいて物質代謝に関与する。 皮膚潰瘍や高熱などを示す「炭疽症」を引き起こす細菌。感染力は高いがヒトからヒトへは感染しない。 DNA gyrase。細菌の持つDNAトポイソメラーゼIIのこと。DNA2本鎖を切断し、超らせん構造を緩和させる働きをする。 Louis Pasteur。フランスの生化学者・細菌学者。化学の分野において酒石酸の光学分晶を発見し、キラル分子の存在を実証。低温殺菌法や狂犬病ワクチンの開発など、その業績は多岐にわたる。 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus。通称MRSA。多くの抗生物質に対する耐性(多剤耐性)を示す。入院中の患者に発生する院内感染・日和見感染の原因菌とされている。ほとんどの抗生物質が効かないため、難治性。 |
[ 14] 抗生物質の話
[引用サイト] http://www.chem-station.com/yukitopics/antibiotics.htm
