発病とは？
|
パーキンソン病は「ドーパミン」をつくる黒質（図１）という脳組織がどんどん死んで行く病気です。神経伝達物質である「ドーパミン」が不足すると、手や足に麻痺や痙攣が起こり、次第に命を脅かすようになる難病です。映画「バック・トゥ・ザ・フューチャー」のマイケル・Ｊ・フォックス、ボクシングの元ヘビー級チャンピオンのモハメド・アリは若いころから手や足の痙攣や麻痺に苦しんできました。画面やリングで病気を微塵にも感じさせないのはプロ中のプロです。今週の記事はこのパーキンソン病の謎に迫ります。 人は老いてくると、次第に脳の働きが鈍くなってくるのですが、最近、「パーキンソン病」や「認知症（アルツハイマー病等）」だけでなく、「脳の老化現象」に脳神経細胞の「異常な死」が深く関係していることが分かってきました。では、なぜ細胞が死んでしまうのでしょうか？ 主な原因は細胞で不要なタンパク質が細胞の中に蓄積してしまい、正常な細胞の活動ができなくなるからです（図２）。ではそれまで正常に働いていた細胞に何が起こったのでしょうか。遺伝や環境からの影響、ウイルスの感染等、現在世界の多くの研究者が原因の解明と早期の診断や治療に取り組んでいますが、残念ながら未だその原因は明らかになっていません。 近年タンパク質の単結晶構造をナノレベルで解析し、正常なタンパク質と異常なタンパク質のどこが異なるか、を明らかにすることで新しい病気の治療薬の開発が行われています。しかしながら、複数のタンパク質分子が凝集するような複雑なシステムを理解し、治療薬開発のための基礎的な知見を得るためには、生体と同じような環境下（70％は水）で直接タンパク質構造を観察することが必要です。そこで、高エネルギー加速器研究機構と実際にパーキンソン病の患者さんの治療・研究に携わっている順天堂大学医学部の医師や国立精神・神経センターの研究者とともに、タンパク質にダメージを与えずに水溶液構造が長時間に渡って観察できる中性子小角散乱法を用いて、病気とタンパク質構造の異常について研究を開始しました。 細胞の中のタンパク質は常にフレッシュなものに置き換わりながら細胞を維持しています。ですから、タンパク質の合成とともに、古くなったタンパク質を効率的に分解することも重要です。2004年に米国の研究者が不要なタンパク質の分解に必要な“ユビキチンシステム”の発見でノーベル化学賞を受賞していますが、ユビキチンはタンパク質に結合して、“もういらない！”ことを示す目印タンパク質です。ユビキチンが結合したタンパク質は即座に“プロテアゾームシステム＝タンパク質分解系”で認識され、アミノ酸まで分解され、再びタンパク質合成の原料となります。ユビキチンの語源は“ユビキタス＝どこにでもある”ですが、脳神経細胞にも存在します。 不要となったタンパク質がプロテアゾームで分解される際に、もし“ユビキチン”がタンパク質に結合したままだと、“ユビキチン”も分解されてしまい、次第に不要なタンパク質のマーカーであるユビキチンが減少し、不要なタンパク質が細胞内に蓄積されてしまいます。そこで、細胞内には“ユビキチン”を細胞内に回収し、再利用するようなシステムが用意されています。脳神経細胞で、これを司っているのがUCH-L1（Ubiqitin carboxy-terminal hydrolase L1）とよばれる加水分解酵素です（図３）。生体とは何と効率的に無駄なく作られているのでしょうか。 UCH-L1の機能が低下すると、細胞内のユビキチンプール（貯蔵）が減少してしまい、次第に不要なタンパク質が細胞内に蓄積され、異常な凝集体を形成し、細胞を殺します。 ところが、一旦不要となったタンパク質の除去が行われなくなると、大変なことが起こります。脳神経細胞では、UCH-L1の遺伝子異常によりパーキンソン病が発病します。20世紀後半に欧州で、頻繁にパーキンソン病が発病する家系が見つかりました。遺伝子を調べてみると、UCH-L1の93番目のアミノ酸であるイソロイシンがメチオニンに変化し（I93M変異型）、また、ユビキチン回収能が低下していました。不幸なことにこの遺伝子の異常が子々孫々引き継がれていたのです。一方、それとは逆に、欧州と日本で、正常人に18番目のセリンがチロシンに変化し（S18Y多形型）、ユビキチン回収能が向上している家系が見つかりました。この家系ではパーキンソン病になりにくかったのです（図４）。 １つのタンパク質で起こる２つの変化が、発病に対して全く逆の効果をもたらす現象は生体では大変珍しいことです。一般的な正常型とI93M変異型、S18Y多形型の構造が明かになれば、パーキンソン病の診断や治療薬の開発に重要な知見が得られるはずです。世界中でUCH-L1の単結晶構造解析が試みられましたが、UCH-L1自体が凝集し易いタンパク質であったため、なかなか構造を明らかにすることができませんでした。 生体全体に広く分布し、アミノ酸配列が57%一致している、UCH-L3（UCH-L1のファミリー酵素）から計算したUCH-L1結晶構造。パーキンソン病患者の家系から発見された93番目のイソロイシンからメチオニンへの置換部位はタンパク質構造の内部、一方18番目のセリンはタンパク質構造の表面にあります。 遺伝子はタンパク質の基本的な設計図ですから、遺伝子が得られれば、大腸菌や酵母、昆虫の細胞、最近では蚕をつかって、タンパク質を大量に合成することができます。実際に一般的な正常型とI93M変異型、S18Y多形型、人為的にI93MとS18Yの両方の変異を導入した遺伝子からタンパク質を合成し、中性子散乱法で観察しました。その結果、UCH-L1は生体に広く存在しているファミリーであるUCH-L3の単結晶構造（アミノ酸配列が57％以上一致）から予想されたような球の単量体ではなく、水中でお互いを認識しあって回転楕円体の二量体を形成することがわかりました（図５）。更に、パーキンソン病発症の危険性が増すI93M変異型は正常型よりひしゃげた回転楕円体となり、一方危険性が低くなるS18Y多形型はより球状性が向上することがわかりました。これにより、パーキンソン病になりさすさとユビキチン回収能とタンパク質の変形され具合が見事に一直線上に並びました。 かりにUCH-L1の結晶構造が分かったとしても、今回明かにしたような水中におけるタンパク質の構造を予測することは不可能で、実際の生体環境に即した雰囲気でのタンパク質構造がいかに重要であるかがお分かりだと思います。もし、何らかの物質がI93M変異型のひしゃげた回転楕円体をS18Y多形型のように球状性に変化することができれば、と考えると、将来中性子散乱は新たな病気の診断・治療薬の開発に重要な解析ツールになることは容易に予想されます。現在、アルツハイマー病やパーキンソン病等の疾患に留まらず、生体における多様なタンパク質の構造変化と生命現象に挑戦しています 中性子散乱法によるUCH-L1の水溶液構造とアミノ酸置換による構造変化及び、ユビキチン回収能とパーキンソン病の患りやすさとの関係。 |
[ 177] パーキンソン病はなぜ発病する
[引用サイト] http://www.kek.jp/newskek/2006/mayjun/parkinson.html
|
狂犬病ウイルスに感染して発病した場合は、100％死亡するといわれています。これまでに発病した後の回復は5例が知られていますが、すべて以前にワクチン接種を受けていたか、症状が出る前に暴露後のワクチン接種や免疫血清による予防処置を受けていました。 この患者の治療にあたった主治医のロドニー・ウイロビー医師による記事が、最近のScientific American4月号に掲載され、治療の内容がくわしく紹介されました。これを読んで、彼が考えた治療法のきっかけをもたらしたのは、私の古い友人、パスツール研究所のアンリ・チアン（Henri Tsiang）博士の論文だったことも初めて知って驚きました。 日本では最近、海外帰国者の狂犬病発病例が見つかり、狂犬病への関心が高まっています。この最初の回復例は大変興味ある情報を含んでいますので、MMWRとScientific Americanの記事を参考にまとめてみました。なお、 Scientific Americanの記事は、いずれ日経サイエンスに和訳が掲載されると思います。 2004年9月、米国ウイスコンシン州のハイスクール2年生のバレーボール選手ジェンナが教会のミサに参加していた時、一匹のコウモリが教会の中に飛び込んで窓の内側にぶつかって床に落ちました。そこで、羽の端をつかんで外へ逃がしたのですが、その際にコウモリが飛びかかってきて左手の人差し指を5ミリほど噛まれてしまい、わずかな出血もみられました。彼女は傷口を過酸化水素で洗ったのですが、狂犬病の暴露後の予防処置は受けませんでした。 約1ヶ月後、彼女は疲労と刺すような痛み、そして左手のしびれを感じるようになり、2日目には体が不安定になり、物が二重に見えるよう（複視）になりました。3日目には吐き気、嘔吐が起こり、小児科の診察を受けて、神経内科を紹介されました。 検査の結果、複視は続いており第6神経節に軽い麻痺が見られました。MRIとMRAでは脳は正常でした。そして、彼女は帰宅しました。 4日目になっても症状が続いていたため、近くの病院に入院させられました。熱はなく、意識ははっきりしていていました。命令にしたがっての動作もできました。翌日には、発音が不明瞭になり、眼球振せん、左腕の震え、嗜眠状態が増え、体温は38．9度になりました。 6日目に、コウモリに噛まれたことが報告されて、狂犬病の可能性が考慮されました。そこで、ウイスコンシン州ミルウオーキーのウイスコンシン医科大学病院に移され、ロドニー・ウイロビー準教授が主治医になったのです。（入院のいきさつは、MMWRと Scientific Americanの記事の間で若干違っていますが、ここではMMWRの方にしたがいました。） 医療チームは防護衣を着用することになりました。狂犬病の人からほかの人に感染がうつった証拠はありませんが、狂犬病の動物では涙や唾液にウイルスが大量に含まれています。傷や粘膜に付着すれば感染のおそれがあります。そこで、医療スタッフは防護面、マスク、予防衣、手袋を着用したのです。 狂犬病の診断のために、唾液、頸の皮膚、血液、脊髄液がCDCに送られました。検査の結果、血清と脊髄液に狂犬病ウイルスに対する抗体が見いだされました。皮膚の生検材料の蛍光抗体法では、ウイルス抗原は見つかりませんでした。唾液の細胞培養でウイルスは分離されず、RT-PCRでは、どのサンプルからもウイルスRNAは見つかりませんでした。 文献のオンライン検索で、狂犬病の治療に参考になる論文は見つかりませんでした。これは助かった例がないため当然と考えられます。ウイロビー医師が次に注目したのは、ほぼ30年間、狂犬病専門家が疑問を抱いてきた謎です。狂犬病で死亡した患者の脳には見たところなにも異常がないことです。もうひとつは、ICUで数週間生きながらえたのちに死亡した人では、もはやウイルスは見つからないという点です。ウイロビーは、免疫系はウイルスを排除できるのだが、排除が起こるのは患者の命を救うには遅すぎると考えたのです。 狂犬病ウイルスはたしかに脳を乗っ取って人を死亡させるが、脳の組織自体に直接、傷害は与えていない。もしも、長い間意識を失った状態を保てるよう慎重に薬を使って、機能異常になった脳の働きを抑えることができれば、脳の大混乱を抑制して、患者の免疫系が追いつくまで生かすことができるのではないか、と考えたのです。 そこで、狂犬病と神経伝達物質の関連についての文献を検索しはじめたところ、驚くべき論文を見つけました。パスツール研究所のアンリ・チアンが1992年に発表したもので、ラットの皮質ニューロンでの狂犬病ウイルスの増殖を麻酔薬であるケタミン（ケタラール）が阻止するという内容のものです。 ついでですが、「はじめに」で触れたように、チアンは私の古い友人です。台湾系の中国人で、パスツール研究所狂犬病ユニット長をつとめていましたが、数年前に定年で引退しました。彼のことは、本講座第17回（野生動物の狂犬病9/16/95）で簡単に紹介してあります。 この論文は次の3つの点で心強いものでした。（1）ケタミンは神経細胞内での狂犬病ウイルスの転写を抑制すること、（2）ケタミンは狂犬病ウイルスだけに効果を示し、ほかのウイルスには効果がないことから、動物に対する全般的な毒性によるものではないと推測されること、（3）同じような薬でさらに毒性の強いMK-801という薬も効果があることから、この種の化合物全般にみられる性質と考えられること。 治療チームには、外傷や心臓手術にともなう脳の損傷を抑える面での専門家、感染症専門の神経内科医、てんかんの専門家、麻酔医などが加わりました。ケタミンの副作用を和らげるために別の薬も用いられることになりました。CDCの狂犬病ユニット長のチャールズ・リュプレック（Charles Ruprecht）のアドバイスで、抗ウイルス剤のリバビリンも用いられました。患者の免疫系が抗体を産生するようになるまでには、5―7日かかると推定されました。すでに脳の中には大量の狂犬病ウイルスが存在しているため、さらに不活化ワクチンを用いることは、むしろ自然の免疫反応を妨げると考えました。同様に、免疫血清も用いないことにしました。 治療を開始して、患者は昏睡状態になりました。そして、その週の終わりまでに大量の中和抗体の産生が始まっていました。医師団が直面した最大の試練は、昏睡から目覚めさせる時でした。患者は完全に麻痺していて、反応もありません。何が起こるのかまったく予想はつかなかったのです。翌日、患者は目を開け、ついで、足の反射が起こりました。6日後には、母親の顔を見つめるようになり、看護師に口をゆすいでもらう際には自分から口をあけるようになりました。12日目にはベッドに座るようになりました。患者が、葉酸と化学構造の似ているバイオプテリンの欠乏症になっていることが分かってからは、バイオプテリンが投与され、その結果、めざましい回復が見られるようになりました。そして、2005年1月1日には、予想よりも3ヶ月早く退院したのです。 2005年10月、ジェンナは国際狂犬病会議の特別ディナーに来賓として招かれました。噛まれた指の小さな部分にしびれが残っていること、左腕の緊張に変化があること、走る際の歩幅が広がることだけが、わずかな異常として残っているだけです。今年、彼女は高校を卒業することになっていて、獣医師を志望しています。 この治療法は、この2年間にドイツ、インド、タイ、米国で6回試みられましたが、すべて失敗しています。ウイロビーはこれらの試みが必ずしも彼のプロトコル通りではないと指摘しています。ともかく、医学界は乗り気ではありません。一方、ジェニーは弱毒の狂犬病ウイルスに感染したのではないかという批判もあります。しかし、ウイルスが分離されていないため、これには答えようはありません。 この治療法の効果を確認するには、動物実験でプロトコルのうち、なにが効果を示したのかを調べるのがもっとも良い方法です。しかし、これまで6つの獣医大学にこの実験の許可を求めていますが、狂犬病にかかった動物をICUで治療するという実験は認められていません。今回の治療にかかった費用はリハビリも含めて、少なくとも80万ドルかかりました。動物実験の結果から、この費用をさらに減少させることもできるのではないかと、ウイロビーは述べています。 |
[ 178] 日本獣医学会 人獣共通感染症（第176回）狂犬病を発病した患者の最初の回復例
[引用サイト] http://wwwsoc.nii.ac.jp/jsvs/05_byouki/prion/pf176.html
|
平成６年５月４日、昼、風邪ぎみなので会社近くのクリニックへ行きました。待合で、左側の腕の中央あたり、シビレ感がある。というよりちくちくしてかすかに冷たいような気がしました。左足も何かしっくりしません。自分の足なのに何処かが違うように思えました。 今日は早帰りデー、夕方にはバス停にいました。まだ何処かおかしい。会社の同僚は、わいわい何やら話をしている。私はそれどころではない! 平成６年５月７日、いつものように朝から産業医の先生のところへ、月一回の診察で外来へ伺ったとき、先生が私を見るや否や、顔がどす黒いですね。どうかしましたか、大丈夫ですか、と聞かれました。自分では、分からないので、ええ...と言いました。 そういえば前の夜、仕事で疲れているのか分かりませんが、背広を着たままうつ伏せに寝ていたのを思い出しました。 その日の夕方、妻と道を歩いていると、左手に持っているセカンド・バックが落ちそうになります。変だなぁ。 そして、食事に行き、私は今日に限って食欲があまり無いので、簡単なラーメンですまそうと一口、二口たべたところで、急に気分が悪くなり、また神経症かなと思い、少しの間下を向いて眼を閉じました。その時です、まぶたのなかで赤い閃光が確かに見えました。 座って、タバコに火をつけようと思い、左手のタバコに目をやるとありません。持っているはずのタバコが消えました。落ちたのでした。拾って持たせようとするのですが、力が入りません。腕も挙がりません。何秒かそういう動作をしていると、こんどは座っているはずの自分が、ダルマおこしのように左側へ倒れます。 妻が、どうしたの?ふざけているの?と聞きます。一瞬のうちに自分の中で、これは大変だ、救急車を呼ばなくてはいけない、と思いました。 妻に、電話をとって、と頼んで119番にダイヤルしたつもりが、110番にかかってしまいました。もう自分では、どうすることもできません。パニックです。電話の相手の警察官が、もしもし、もしもし...声だけが聞こえてきます。あっ、むむむ... それからすぐに口もシビレて、麻痺し、ろれつがまわらなくなりました。言いたいことも言えないのです。死ぬかもしれない。 意識もぼんやり、時とともに薄れていきます。救急隊員に妻がしきりに、通院しているK大学病院への搬送を頼んでいたようでした。隊員の人が、無理です、遠いです。頭のようなので、一刻を争いますからH市のH病院に、脳神経外科があるのでそちらへ行きます、と話していたようでした。どうやら、救急車の中にもう運ばれたらしい? 点滴をされながら、時がゆっくり過ぎました。口がきけないので、コンビ二からメモ帳を買ってきくれて、それで意思の疎通を図りました。 １０時頃、別のK大学医学部で講師をされ、多摩地区の救急隊の中では有名なO先生(今では院長)が来られました。シビレて、麻痺している左腕を持ち上げ、腕を離します。スーと、左腕は力無くベットの上に落ち(片麻痺患者の手首落下検査)、濡れたガーゼで私の顔に触れますが、麻痺側は感覚がありません。まるで、歯医者さんにいって歯に麻酔をしたときのようです。足の裏側も何かで強く押しているようですが、やはり麻痺側は分かりません。 そして、CTを見て、CT上変化がなければ脳出血ではなく、脳梗塞らしい。変化が出てくるのは、脳浮腫がありCT上池に石を投げてできる弧のように見える場合と、あとは2〜3日たってからだ。とりあえず、MRIを撮ってみてそれからの事、と、話していました。 何度も何度も、大きな声で若いのにねえ、どうしてだろう?若い人でなるのは、足の裏から血の塊がとんでなる場合もあるからねえ。あとは首の血管が詰まった場合やモヤモヤ病もあるからねえ、と言っていらしたようですが、かすかな意識の中では、それも曖昧らしい。 薬は、オザグリル、グリセオールを使います。その後パナルジンとドラガノンをつかいます。と話をされていたようです。 |
[ 179] 発病
[引用サイト] http://www5b.biglobe.ne.jp/~takeuchi/hatsbyou.htm
